專利名稱：一種鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物鹽酸拉貝洛爾和石菖蒲油的新劑型，特別涉及一種鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
鹽酸拉貝洛爾(Labetalol Hydrochloride )拉貝洛爾在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有兩個(gè)光學(xué)中心，有4種立體異構(gòu)物，即R，R-、R, S-、S，R-及S，S-拉貝洛爾。各異構(gòu)物的阻斷、受體的選擇性各不同R，R-型者主要阻斷P受體；S，R-型的阻斷a受體的作用最強(qiáng)；S，S-型具有較弱的阻斷a受體的作用；R，S-型不具任何阻斷作用。臨床應(yīng)用的拉貝洛爾為上述4種異構(gòu)體的消旋混合物。故兼有a受體及P受體阻斷作用。其P受體阻滯作用約為普萘洛爾的1/2. 5，但無心肌抑制作用，a受體阻滯作用為酚妥拉明的1/6 10。對^受體的作用比a受體強(qiáng)，口服時(shí)為3 1，靜注時(shí)則為6. 9 I。它與單純P阻滯劑不同，能降低臥位血壓和周圍血管阻力，一般不降低心排血量或每次心搏量。對臥位病人心率無明顯變化，立位或運(yùn)動(dòng)時(shí)心率則減慢。對高血壓的療效比單純P阻滯劑為優(yōu)。本品亦可引起體位性低血壓。R，R-拉貝洛爾，又名地來洛爾(dilevalol)曾作為降壓藥應(yīng)用，后因其肝毒性較大而停止使用。本品使支氣管平滑肌收縮的作用雖不強(qiáng)，但對哮喘患者仍可致支氣管痙攣。本品屬a受體阻斷藥，通過對a及0受體競爭性拮抗而產(chǎn)生降壓作用，其中阻斷P I和P 2，受體程度相似，對a I受體作用較弱，對a 2受體則無作用。石菖蒲油含揮發(fā)油，主要成分為a-P-及Y-細(xì)辛腦等。能促進(jìn)消化液分泌，制止胃腸發(fā)酵，緩解腸道平滑肌痙攣。體外對皮膚真菌有抑制作用。石菖蒲油有鎮(zhèn)靜、降溫作用，減少小鼠自發(fā)活動(dòng)，減弱麻黃素的中樞興奮作用，延長巴比妥的麻醉時(shí)間?，F(xiàn)在市場上已有如鹽酸拉貝洛爾片劑的降壓藥物，也有石菖蒲油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上鹽酸拉貝洛爾作用緩慢，使得鹽酸拉貝洛爾和石菖蒲油的藥效無法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物鹽酸拉貝洛爾和脂溶性石菖蒲油結(jié)合起來，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于10. I 45. 4nm之間，平均粒徑為27. 4nm,其原料及各原料質(zhì)量百分比為
鹽酸拉貝洛爾1% 18%
表面活性劑15% 40%
助表面活性劑0 20%石菖蒲油1% 20%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。 本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的一種鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳通過口服給藥，極大的提高了石菖蒲油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)石菖蒲油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來，提高了藥物的治療能力。石菖蒲油為脂溶性植物油，人體對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為石菖蒲油提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時(shí)的屏障。通過加入石菖蒲油，另一方面還提高了鹽酸拉貝洛爾的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在10. I 45. 4nm之間，平均粒徑為27. 4nm，是將石菖蒲油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有鹽酸拉貝洛爾的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含鹽酸拉貝洛爾達(dá)6. 8%以上，石菖蒲油達(dá)8. 2%以上。2.本發(fā)明的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油抗高血壓納米乳制備方法藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析 本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析
儀檢測其直徑分布在10. I 45. 4nm之間，平均粒徑為27. 4nm。試驗(yàn)例2本發(fā)明鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析 通過以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15 000r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心試驗(yàn)后，本發(fā)明鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。 結(jié)果表明鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25±2)°C、相對濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長期試驗(yàn)條件下，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的鹽酸拉貝洛爾和石菖蒲油含量隨時(shí)間延長而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物的有效期為40. 25個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測壓法測定鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物的藥效(與石菖蒲油和市售鹽酸拉貝洛爾片對比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為鹽酸拉貝洛爾片，石菖蒲油組，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳組和陽性空白組，前三組分別給予鹽酸拉貝洛爾片混懸液、石菖蒲油和鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對照組，SHR大鼠10只陽性對照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔一周測I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s , n=10) _
組另1J_收縮壓(mmHg)
陽性對照197. 8± 11.1—
鹽酸拉貝洛爾片1 . 6±11. 3
石菖蒲油_176. 2 + 12. 6
鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳 130. 5±9.2WKY正常對照組|l26. 7±10.1 ~
結(jié)果顯示，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳與陽性對照組、鹽酸拉貝洛爾片和石菖蒲油
組比較，差異均極顯著，表明鹽酸拉貝洛爾不但能顯著降低陽性大鼠的血壓，而且降壓效果與市售鹽酸拉貝洛爾片和石菖蒲油相比效果更為顯著。試驗(yàn)例4毒性試驗(yàn) I.毒理研究項(xiàng)目及結(jié)論
本發(fā)明產(chǎn)品嚴(yán)格按照新藥非臨床安全性評價(jià)方法與市售鹽酸拉貝洛爾片劑對比進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)(包括Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)、體外培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體突變試驗(yàn))、生殖毒性試驗(yàn)(一般生殖毒性試驗(yàn)、致畸敏感期毒性試驗(yàn)、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn))、致癌試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)和局部刺激性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下。本品對小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論與市售鹽酸拉貝洛爾片劑對比，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳未出現(xiàn)計(jì)量內(nèi)不良反應(yīng)及死亡。本發(fā)明產(chǎn)品的Ames試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸染色體畸變試驗(yàn)等遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。大鼠30d喂養(yǎng)本發(fā)明產(chǎn)品的結(jié)果表明與市售鹽酸拉貝洛爾片劑對比，在試驗(yàn)期內(nèi)，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳計(jì)量內(nèi)各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物生長發(fā)育良好，體重、攝食量、血常規(guī)、血生化、臟器系數(shù)等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，病理組織學(xué)檢查亦未見異常。本品長期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論與市售鹽酸拉貝洛爾片劑對比，在試驗(yàn)期內(nèi)，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳計(jì)量內(nèi)，本藥品在連續(xù)灌胃給藥三個(gè)月未見大鼠不良反應(yīng)，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，病理檢查其主要臟器及靶器官均未見該藥引起的中毒性病理改變。試驗(yàn)例5藥物動(dòng)力學(xué)
試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油抗高血壓納米乳口服后首過效應(yīng)明顯，生物利用度約58%，Tmax約llh，約Ih起效，I. 5h達(dá)高峰，持續(xù)約10h。主要在肝臟代謝，原藥與代謝物經(jīng)腎臟和糞便排出8?？诜章蕿?6%，首過效應(yīng)為51%，生物利用度約為47%?？诜笱帩舛冗_(dá)峰時(shí)間為lh。tl/2為8h，血漿蛋白結(jié)合率50%。分布容積為ll、2L/kg。能透過胎盤，可分泌于乳汁中。入要在肝臟代謝，代謝率為95%。4%以原形經(jīng)腎排出。實(shí)施例I
精確稱取石菖蒲油8. 2g、EL40 28g和乙醇4g在室溫(25°C )條件下攪拌均勻，然后向其中緩慢滴入溶解有鹽酸拉貝洛爾的蒸餾水。隨著蒸餾水量的增加，體系黏稠度增大，當(dāng)加入蒸餾水的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時(shí)，體系粘稠度從最粘稠的狀態(tài)變稀，此時(shí)產(chǎn)生的即是無色透明的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳，此時(shí)加入水的量為53g、鹽酸拉貝洛爾為6. Sg。此比例即為鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油抗高血壓納米乳的最優(yōu)配比。以下實(shí)施例步驟同實(shí)施例I :
實(shí)施例2
石菖蒲油7. 9g, EL40 25g, I, 2-丙二醇5g,蒸懼水54. 8g,鹽酸拉貝洛爾為7. 3g。實(shí)施例3
石菖蒲油7. 5g, RH40 24g,丙三醇6g,蒸懼水55g,鹽酸拉貝洛爾為7. 5g。實(shí)施例4
石菖蒲油8. 6g, RH40 20g,乙醇15g,蒸懼水50. 3g,鹽酸拉貝洛爾為6. lg。實(shí)施例5
石菖蒲油9. Ig,吐溫80 25g,丙三醇15g,蒸懼水49. 5g,鹽酸拉貝洛爾為I. 3g。實(shí)施例6石菖蒲油9. 8g,吐溫80 32g, PEG400 4g,蒸懼水50. 2g,鹽酸拉貝洛爾為4g。實(shí)施例7
石菖蒲油15g, EL40 20g, span80 IOg,蒸懼水50g,鹽酸拉貝洛爾5g。實(shí)施例8
石菖蒲油10g, RH40 25g, span80 5g,蒸懼水45g, I, 2-丙二醇5g,鹽酸拉貝洛爾10g。實(shí)施例9
石菖蒲油5g,吐溫80 20g, span80 IOg,蒸懼水45g,聚乙二醇400 5g,鹽酸拉貝洛爾
15g。
實(shí)施例10
石菖蒲油lg，泊洛沙姆188 22g,span80 5g,丙三醇5g,蒸懼水49g,鹽酸拉貝洛爾18g。實(shí)施例11
石菖蒲油20g,EL40 25g,蒸懼水44g,聚乙二醇400 5g,丙三醇5g,鹽酸拉貝洛爾lg。
權(quán)利要求
1.一種水包型鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為 鹽酸拉貝洛爾1% 18% 表面活性劑15% 40% 助表面活性劑O 20%石菖蒲油1% 20% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧こ烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物，其特征在干，該藥物的粒徑介于10. I 45. 4nm之間，平均粒徑為27. 4nm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型鹽酸拉貝洛爾、石菖蒲油納米乳抗高血壓藥物,其原料及各原料的質(zhì)量百分比為鹽酸拉貝洛爾1％～18％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑0～20％，石菖蒲油1％～20％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳劑型將水溶性藥物鹽酸拉貝洛爾和脂溶性的石菖蒲油有機(jī)的結(jié)合起來，提高了石菖蒲油的溶解及滲透能力，增加了鹽酸拉貝洛爾的穩(wěn)定性和藥效。鹽酸拉貝洛爾和石菖蒲油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號A61P9/12GK102697998SQ201210163538
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者孫江宏, 杜娟, 歐陽五慶 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)