專利名稱：抗結(jié)核氣霧劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗結(jié)核藥物及其制備工藝。
抗結(jié)核化學(xué)療法是20世紀(jì)結(jié)核病領(lǐng)域中極為重要的發(fā)展和成就。經(jīng)歷半個世紀(jì)的不斷研究和實踐，化學(xué)療法堪稱人類同結(jié)核病斗爭取得顯著成果的一大里程碑。但隨著時間的流逝，結(jié)核菌對常規(guī)化療耐藥性的發(fā)生率越來越高，世界上2／3的結(jié)核病患者處于發(fā)生耐藥病例的危險中，有專家稱“耐多種藥物的結(jié)核比多數(shù)癌癥更可怕”。從醫(yī)學(xué)上講藥物產(chǎn)生耐藥性的理論和假說數(shù)不勝數(shù)，但從臨床現(xiàn)實來看醫(yī)藥工作者應(yīng)注意以下幾點(1)產(chǎn)生耐藥性不是結(jié)核菌獨(dú)有的特性，許多細(xì)菌同樣也會產(chǎn)生耐藥性。
(2)耐藥不是對藥品品種的耐受，而是對常規(guī)給藥劑量的耐受。
(3)當(dāng)劑量大幅度提高時，可以打破耐藥性。
我國結(jié)核病專家嚴(yán)碧涯女士在‘抗結(jié)核藥物化學(xué)療法-現(xiàn)在和未來’一文中稱“已有若干報告結(jié)果提示，常規(guī)藥量的合理方案未能奏效的原因是血藥濃度低于有效水平，通過血藥濃度監(jiān)測來調(diào)整劑量可獲良好療效。”英國醫(yī)學(xué)雜志中文版1999年第2卷第2期‘抗生素耐藥性的起源和分子基礎(chǔ)’一文中給出“我們常說細(xì)菌對抗生素耐藥，但是我們很少考慮這意味著什麼，即使最耐藥的細(xì)菌也能被濃度足夠高的抗生素所抑制或殺死，但是一些患者不能耐受所需要的高濃度。”(4)結(jié)核菌所具有的較厚的富含脂類的蠟樣物質(zhì)的細(xì)胞壁及結(jié)核菌所引起的機(jī)體免疫反應(yīng)在病理組織上的表現(xiàn)(即伴有成纖維細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維、膠原蛋白等包裹的肉芽腫及干酪壞死物)是結(jié)核病難治療并產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵。
本發(fā)明的目的在于提出一種抗結(jié)核氣霧劑組合物及其制備方法。以便打破(4)中所述結(jié)核菌的天然屏障，解決(3)中所述的結(jié)核菌的耐藥性，縮短療程，提高臨床治愈率。
本發(fā)明的抗結(jié)核氣霧劑組合物，主要是以抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑為原料與混懸型三相氣霧劑載體配合制備而成的，其特征在于抗結(jié)核藥物為治療結(jié)核病用的一線藥物、二線藥物及具有抗結(jié)核作用的非抗癆藥物或這些藥物生理上可耐受的鹽中的至少一種，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的0-10％；酶可選用對結(jié)核性肉芽包裹中任意構(gòu)成有水解作用并且生理可耐受的酶，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的0-5％；藥物滲透促進(jìn)劑選用生理可耐受的藥物透皮促進(jìn)劑，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的0-5％；分散劑可選用油酸、油醇、司盤-85等，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量0-5％。潛溶媒可選用三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷，其用量為氣霧劑內(nèi)容總重量的10-50％；拋射劑選用二氯二氟甲烷、四氟乙烷和七氟丙烷，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的40-80％。其中作為抗結(jié)核氣霧劑組合物核心組分的抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑在一個組方中三種組分可同時出現(xiàn)，也可在一個組方中只出現(xiàn)其中的一種或兩種組分，例如①當(dāng)三種組分同時選用時適用于一般肺結(jié)核患者；②對于有喀血傾向的患者組合物中不能選用酶；③由于某些藥物及其鹽類具有一定的親脂性為了減少制劑的難度，組方中不得不舍棄藥物滲透促進(jìn)劑；④當(dāng)②與③情況同時出現(xiàn)時三種組分只能選用抗結(jié)核藥物一種進(jìn)行組合；⑤出于某種需要為了增加全身給藥對肺結(jié)核的療效時，可選用酶、藥物滲透促進(jìn)劑進(jìn)行組合；⑥當(dāng)②與⑤情況同時出現(xiàn)時三種組分只能選用藥物滲透促進(jìn)劑一種進(jìn)行組合。
其制備方法是通過微粉化、配料、調(diào)劑、分裝、壓蓋充入拋射劑等幾道工序完成的。或?qū)⒐腆w藥物微粉在耐壓容器中混懸于含有藥物滲透促進(jìn)劑、分散劑的潛溶媒及拋射劑中，直接注入蓋有定量閥門的空鉛廳瓶中即可。其中微粉化工序可選用噴霧干燥法、控制結(jié)晶法、氣流式粉碎法，或振蕩式超微粉碎法，使固體物料的粒度粉碎至5μm以下，否則藥物達(dá)不到肺泡，壓蓋前的生產(chǎn)全過程均應(yīng)控制溫度、濕度和水份，溫度在20℃以下，濕度在相對濕度40％以下，潛溶媒、拋射劑在使用前應(yīng)做除水處理，成品水份應(yīng)控制在300PPM以下，溫度高產(chǎn)品的均一性差，濕度、水份高產(chǎn)品的穩(wěn)定性將會受到影響。
本發(fā)明的優(yōu)點在于(1)在劑型方面本發(fā)明所選用的氣霧劑，病灶直接給藥，肺局部病灶藥物濃度高，為打破結(jié)核菌的耐藥性奠定了基礎(chǔ)；(2)在處方方面，本發(fā)明以酶和藥物滲透促進(jìn)劑為抗結(jié)核藥物增效，其中酶有利于水解和清除肺泡中大量的漿液及纖維蛋白，有利于促進(jìn)包裹在肉芽腫及干酪壞死物外面的纖維細(xì)胞、網(wǎng)狀纖維、膠原蛋白的水解；藥物滲透促進(jìn)劑有利于藥物對結(jié)核菌細(xì)胞壁的接近與滲透，從而有利于破除結(jié)核菌的“天然”保護(hù)屏障，可使痰菌迅速轉(zhuǎn)陰，切斷肺結(jié)核病的傳播途徑，使社會總體發(fā)病率降低，同時本品可打破結(jié)核菌的常規(guī)耐藥性，縮短肺結(jié)核病療程，提高臨床治愈率。
具體實施例方式本發(fā)明主要以抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑為原料，再加入制備三相混懸型氣霧劑必不可少的載體制備而成。實施例1異煙肼增效復(fù)合氣霧劑
------相當(dāng)于上述①的組方原料配方異煙肼900g薄荷冰100g脫氧核糖核酸酶150g無水硫酸鈉50g司盤-85，50g 三氯一氟甲烷6800g二氯二氟甲烷10000g制備將經(jīng)由氣流粉碎機(jī)或振蕩式粉碎機(jī)粉碎至5μm以下的異煙肼900g、脫氧核糖核酸酶150g、無水硫酸鈉50g，在9℃下置于含有50g司盤-85的2000g三氯一氟甲烷中攪拌均勻后，移至調(diào)劑罐中，將100g薄荷腦加入剩余的4800g三氯一氟甲烷中使之溶解后，移入上述調(diào)劑罐中，攪拌均勻，檢驗合格后，分裝于1000個鋁廳瓶中，壓蓋上具有定量閥門的蓋體，并通過蓋體上的閥門每瓶注入10g二氯二氟甲烷即得。實施例2異煙肼增效復(fù)合氣霧劑------相當(dāng)于上述②的組方原料配方異煙肼900g 桉葉油100無水硫酸鈉50g 司盤-85，50g三氯一氟甲烷5500g 二氯二氟甲烷7500g制備桉葉油溶于三氯一氟甲烷，其它制法同上。實施例3加酶復(fù)方利福平氣霧劑------相當(dāng)于上述③的組方原料配方異煙肼300g 甲派利福霉素鈉600g胰蛋白酶200g 二氯四氯乙烷7000g二氯二氟甲烷10000g制備將粉碎至5μm以下的異煙肼、甲派利福霉素(鈉)、胰蛋白酶微粉在耐壓容器中混懸于含有二氯四氟乙烷、二氯二氟甲烷的溶液中，通過蓋體上的閥門注入蓋有閥門的鉛廳瓶中即可。實施例4復(fù)方利福平氣霧劑------相當(dāng)于上述④的組方原料配方異煙肼300g 甲哌利福霉素鈉600g二氯四氯乙烷7000g 二氯二氟甲烷10000g制備方法同實施例3。實施例5加酶增效氣霧劑------相當(dāng)于上述⑤的組方原料配方桉葉油100g薄荷冰150g脫氧核糖核酸酶150g三氯一氟甲烷6000g二氯二氟甲烷7600g制備桉葉油、薄荷冰溶于三氯一氟甲烷，其它制法同上實施例3。
在上述六類氣霧劑中常用的藥物有異煙肼磺鈉、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平、利福定、利福噴丁、利福霉素、乙硫異煙胺、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、紅霉素、甲紅霉素、氧氟殺星、諾氟殺星、環(huán)丙殺星或這些藥物生理上可耐受的鹽；常用的酶有胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠蘿酶、脫氧核糖核酸酶、膠原酶、玻璃酸酶、鏈激酶、尿激酶；常用的藥物滲透促進(jìn)劑有薄荷油、薄荷腦、桉葉油、冰片、卵磷脂、棕櫚酸卵磷脂、油酸、樟腦、尿素。
權(quán)利要求
1.一種抗結(jié)核氣霧劑組合物，它是以抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑為原料與混懸型三相氣霧劑載體配合制備而成的，其特征在于抗結(jié)核藥物為治療結(jié)核病常用的一線藥物、二線藥物及具有抗結(jié)核作用的非抗癆藥物或這些藥物生理上可耐受的鹽中的至少一種，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的0-10％；酶可選用對結(jié)核性肉芽包裹中任意構(gòu)成有水解作用的生理可耐受的酶，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的0-5％；藥物滲透促進(jìn)劑可選用生理上可耐受的藥物透皮促進(jìn)劑，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的0-5％；分散劑可選用油酸、油醇、司盤-85等，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量0-5％。潛溶媒可選用三氯一氟甲烷和二氯四氟乙烷，其用量為氣霧劑內(nèi)容總重量的10-50％；拋射劑選用二氯二氟甲烷、四氟乙烷和七氟丙烷，其用量為氣霧劑內(nèi)容物總重量的40-80％；其中作為抗結(jié)核氣霧劑組合物核心組分的抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑在一個組方中可同時出現(xiàn)三種組分，也可在一個組方中只出現(xiàn)其中的一種或兩種組分。
2.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，當(dāng)抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑三種組分同時被選用時，該氣霧劑適用于一般肺結(jié)核患者。
3.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，當(dāng)抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑三種組分只選用抗結(jié)核藥物和藥物滲透促進(jìn)劑時，該氣霧劑適用于有喀血傾向的肺結(jié)核患者。
4.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，當(dāng)抗結(jié)核藥物及其鹽類具有一定的親脂性時，為了減少制劑的難度，三種核心組分中只能選用抗結(jié)核藥物和酶兩種組分。
5.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，當(dāng)權(quán)利有求3和權(quán)利要求4的情況同時出現(xiàn)時，抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑三種組分只能選用抗結(jié)核藥物與混懸型三相氣霧劑載體配合。
6.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，當(dāng)抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑三種組分只選用酶和藥物滲透促進(jìn)劑兩種組分時，該氣霧劑適用于一般肺結(jié)核患者，其目的在于增加全身給藥對肺結(jié)核的療效。
7.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，當(dāng)權(quán)利有求3和權(quán)利要求6的情況同時出現(xiàn)時，抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑三種組分只能選用藥物滲透促進(jìn)劑與氣霧劑載體配合。
8.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，常用的藥物有異煙肼磺鈉、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平、利福定、利福噴丁、利福霉素、乙硫異煙胺、硫酸鏈霉素、硫酸卡那霉素、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、紅霉素、甲紅霉素、氧氟殺星、諾氟殺星、環(huán)丙殺星或這些藥物生理上可耐受的鹽。
9.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，常用的酶有胰蛋白酶、糜蛋白酶、中性蛋白酶、菠蘿酶、脫氧核糖核酸酶、膠原酶、玻璃酸酶、鏈激酶、尿激酶。
10.按權(quán)利要求書1所述的抗結(jié)核氣霧劑組合物，其中，常用的藥物滲透促進(jìn)劑有薄荷油、薄荷腦、桉葉油、冰片、卵磷脂、棕櫚酸卵磷脂、油酸、樟腦、尿素。
11.一種抗結(jié)核氣霧劑組合物的制備方法這是由權(quán)利要求1所述的抗結(jié)核藥物、酶、藥物滲透促進(jìn)劑、氣霧劑載體及其配比，通過微粉化、配料、調(diào)劑、分裝、壓蓋、充入拋射劑等幾道工序完成的，其特征在于固體藥物的微粉化無論是經(jīng)由噴霧干燥、控制結(jié)晶或粉碎其粒徑均應(yīng)控制在5μm以下，配料、調(diào)劑、分裝、壓蓋等幾道工序的溫度應(yīng)控制在20℃以下，相對濕度應(yīng)控制在40％以下；或?qū)⑽⒎刍蟮墓腆w藥物微粉在耐壓容器中直接混懸于含有藥物滲透促進(jìn)劑、分散劑的潛溶媒及拋射劑中，并通過蓋體上的閥門直接注入蓋有定量閥門的空鉛廳瓶中即可。
全文摘要
一種抗結(jié)核氣霧劑組合物及其制備方法,屬于抗結(jié)核藥物及其制備工藝,其特征在于本申請選用氣霧劑的全身給藥劑量小,肺局部病灶藥物濃度高的特點作為打破結(jié)核菌耐藥性的基礎(chǔ),同時針對結(jié)核菌所具有的較厚的富含脂類的蠟樣物質(zhì)的細(xì)胞壁的特點及結(jié)核菌引起的機(jī)體免疫反應(yīng)在病理組織上的表現(xiàn)——結(jié)核性肉芽包裹,加入纖維,蛋白水解酶、藥物滲透促進(jìn)劑,破除結(jié)核菌的“天然”保護(hù)屏障,解決結(jié)核菌的耐藥性,縮短療程,提高臨床治愈率。
文檔編號A61P31/00GK1282612SQ0010526
公開日2001年2月7日 申請日期2000年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月24日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋